大五的時候再與學姊討論麻醉報告的時候，
曾經聽說「 Tramadol跟水一樣，止痛效果不甚理想」，
但是手邊的教科書很少描述這方面的研究。
那時候其實有點懶惰，沒有花時間去細查有沒有相關的新研究。
剛好最近幾期的 JAVMA連續刊了兩篇關於 Tramadol的研究，就稍微做了個簡單的整理。
藥理課本和藥典是怎麼介紹 Tramadol的？
- 為一種合成的mu receptor 致效劑，同時也會抑制 serotonin和norepinephrine的再吸收；可用於止痛和抗癲癇，人類有濫用的可能。
- 其藥物活性來自於經肝臟代謝的M1產物(ODT, O-desmethyltramadol)，這個代謝產物的止痛效價為 Tramadol本身的6倍、結合能力則為 20倍，所以 Naloxane 只能部分拮抗。
- 避免與SSRI及MAO類要用一同使用。
- 便宜
- 劑量的部分： 狗為 1-5 mg/kgw PO, q8-12h；貓為 4 mg/kgw PO,BID
今天要整理的文章分別刊載於JAVMA 2018年2月和3月，DOI(Digital Object Identifier)將會附於文末。
這兩篇文章雖然被我放在一起比較，但是這兩篇的研究目的並不相同，
二月的這篇關於狗的關節炎效果研究主要是在探討雙盲情況下， Tramadol對於慢性關節炎的效果如何；
三月關於貓的Tramadol研究則是要找出最合適的劑量，並以此藥物具備藥物-劑量關係(dose-dependent)作為假設。
Tramadol在狗的慢性關節疼痛：
- 在美國有>20%的成犬有骨關節炎的問題。Tramadol在人可以減少關節中TNF-alpha的數量，達到止痛效果。
- ODT 在狗的血中維持時間很短， 1周內就會衰減 60%-70%，而且重複使用的話衰減的效果會更顯著。因為關於Tramadol的藥物研究不多，最近美國的獸醫社群建議把劑量拉維 1-10 mg/kg。
- 本篇研究挑選具有一個關節(含)以上骨關節炎的成犬作為研究對象，研究對象不得再30天內有使用類固醇或是骨關節保養品、NSAIDs，並且在實驗開始前有7天的wash out period。
- 實驗開始前，皆有紀錄理學檢查、CBC、血清生化學檢查、尿檢結果。
- 在止痛效果評估方面，主要是使用測力版來測 VI(Vertical pulse)和 PVF(peak vertical force)，並請有經驗的專科醫師評估受試者的CBPI(Canine Brief Pain Inventory)。
- 受試犬隻以10天為一輪，每日早中晚使用安慰劑、 tramadol(5 mg/kg)、 Caprofen(2.2 mg/kg)來做比較
- 實驗結果：
tramadol和安慰劑的各項分數看不出明顯的差別； Caprofen在這幾個項目的分數明顯比其他兩者高。
在老年貓的 TRAMADOL止痛效果評估：
- 會做這個研究是因為，老貓多半(90%以上)會有關節疼痛的問題，而NSADs對於貓長期使用會造成嚴重的副作用。
- 一般而言骨關節炎造成疼痛的機制主要有三種：痛感(nociceptive)、炎症性(Inflammatory)、神經病理性(neuropathic)，TRAMADO在貓的止痛機制主要跟中樞性的止痛有關。
- 在馬，tramadol可以有效減少蹄葉炎所造成的疼痛，機制可能跟重量的移轉、中樞性的止痛、TNF-alpha濃度的減少(雖然這個減少幾乎微乎其微)有關。
- 在研究方法方面：一樣選擇沒有其他系統性疾病、並患有關節炎的老貓，經由影像學評估確定有關節炎以後作為受試者。
- 在評估止痛效果方面，主要是以具有加速計的項圈、爬坡試驗來評估貓的活動力、以飼主quality of life的問卷來評估病貓的生活品質是否有獲得改善。
- 藥物劑量方面則是選用安慰劑、1,2,4 mg/kg q12hr的tramadol口服給予，每次使用時間為5天，中間兩天是wash out period。
- 實驗結果：
較多數飼主認為2mg/kg的劑量可以改善病貓的生活品質(11/18)，其他6/19跟8/21。
有85%的飼主認為這次的研究有改善到病貓的生活品質。
副作用(主要是CNS和GI)發生的比率在4mg/kg、2mg/kg的比例比較高。
結果顯示2mg/kg,BID的劑量在老貓的骨關節炎止痛上的效果較好，
但在劑量使用上仍須對個體使用需求做調整。
在利用加速計評估個體活動上的數據看不出太大的差異，在數據解讀上應該考慮到TRAMADOL可能造成的鎮靜效果。
在本實驗中，貓因為服用TRAMADOL而改變行為的比例並不顯著。
在副作用方面，由此研究並不能知道長期使用會不會加劇，但是從人的研究來看，較嚴重的副作用通常都發生在剛開始。
此外，在過去的研究中也發現meloxicam單獨使用和meloxicam+tramadol(3mg/kg)的組合不會顯著增加貓的活動力。
TRAMADOL的藥物動力學在貓的研究並不多，文章中沒有很清楚的寫道為什麼2mg/kg的效果比較顯著。
之前在 【藥理】Tramadol在野動上的使用
中也有整理到：紅隼使用tramadol，在低劑量時會有比高劑量良好的止痛效果。
那篇文章是推測是receptor的分布有關，不知道貓會不會有這個特性，期待之後的研究。
參考資料：
- Plumb, Donald C. Plumb’s Veterinary Drug Handbook